このたび、当臨床研究センターに所属する吉田遼平先生・梁田啓先生の論文が、2025年11月24日付で『Cancer Research Communications』に掲載されました。

■論文情報
“Dipeptidyl peptidase 4 restoration facilitates anti-tumor immunity in KRAS-LKB1-mutant lung cancer”
Toshiyuki Tenma, Ryohei Yoshida*, Hiraku Yanada, Kiichi Nitanai, Toshihiro Nagato, Kyohei Oyama, Nobunari Sasaki, Mizuki Homme, Chie Mori, Takayuki Ohkuri, Yusuke Ono, Shoichiro Tange, Yoshinori Minami, Hiroya Kobayashi, Yusuke Mizukami, David A Barbie, Shunsuke Kitajima, and Takaaki Sasaki.
*Corresponding author
Cancer Research Communications

■研究概要
KRASおよびLKB1の二重変異（KL）を有する非小細胞肺がん（NSCLC）は、免疫チェックポイント阻害薬（ICI）に極めて抵抗性を示す免疫抑制的腫瘍微小環境（TME）を特徴とする。
本研究では、LKB1欠失による免疫抑制機構の一端として、Dipeptidyl peptidase 4（DPP4）の発現低下に着目した。
網羅的ゲノム解析により、LKB1欠失がKRAS変異肺がんにおいてDPP4発現および酵素活性を抑制することを同定した。
臨床検体では、LKB1発現陰性例でDPP4染色が有意に低下しており、両者の発現に強い相関を認めた。
LKB1を再導入したKL細胞ではAMPKリン酸化とともにDPP4発現が上昇し、逆にLKB1欠失によりDPP4が低下したことから、LKB1–AMPK経路がDPP4発現を制御することが示唆された。
さらに、DPP4を再発現させたKL細胞ではRNA-seq解析によりT細胞遊走やNK細胞活性化など免疫関連シグネチャーの顕著な誘導を認めた。
三次元マイクロデバイスを用いた共培養実験では、DPP4発現がNK細胞およびCD8⁺T細胞の腫瘍スフェロイドへの遊走を促進し、その酵素活性阻害により抑制された。
シンジェニックマウスモデルにおいても、DPP4再発現単独では腫瘍増殖に影響を与えなかったが、抗PD-1抗体との併用により著明な腫瘍縮小を示し、腫瘍内NK細胞およびCD4⁺T細胞の浸潤増加を伴っていた。
この抗腫瘍効果はCD8⁺T細胞枯渇により消失した。以上より、LKB1欠失はDPP4発現低下を介して免疫抑制的TMEを形成し、DPP4の機能回復はNK・T細胞の誘導とICI感受性の改善をもたらすことが明らかとなった。
本研究は、DPP4を介した免疫賦活という新たな治療戦略を提示し、KRAS-LKB1変異肺がんにおける免疫抵抗性克服の可能性を示すものである。

■掲載先URL
Dipeptidyl peptidase 4 restoration facilitates anti-tumor immunity in KRAS-LKB1-mutant lung cancer